“As primeiras terapias génicas foram testadas em 1990 e já nesta altura pensou-se que os vírus seriam bons vetores ou transportadores de informação genética. Os vírus adenoassociados (AAV) são os vetores com menor risco de toxicidade e são os transportadores usados na terapia génica aprovada para a atrofia muscular espinal (SMA, sigla em inglês). Dado que atualmente temos uma prova de princípio de que os AAV são relativamente seguros na condução da informação genética, o futuro demonstrará resultados promissores, com a terapia génica, para o tratamento de uma multiplicidade de doenças.” A explicação é avançada pela Prof.ª Doutora Carmo Fonseca, investigadora e presidente do Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (IMM), que está a organizar o primeiro curso, em Portugal, sobre terapias génicas, destinado a neuropediatras.

No rescaldo de uma sessão, em que participou no dia 13 de maio, por ocasião do 15.º Congresso da Sociedade Portuguesa de Neuropediatria, a Prof.ª Doutora Carmo Fonseca reforçou a mensagem que “a atrofia muscular espinal é o ‘alvo perfeito’ para a terapêutica de substituição génica”. Conforme explicou a investigadora, “as terapias génicas de substituição só funcionam como estratégia de tratamento de doenças com perda de função de um gene mutado”, como acontece com a SMA: uma doença genética recessiva, associada a uma perda de função do gene SMN1.

“Os genes SMN1 e SMN2, localizados no cromossoma 5, encontram-se numa região propensa a variações genéticas. Num indivíduo com uma sequência normal do gene SMN1, é produzida a proteína SMN funcional. Num indivíduo ‘normal’ há, pelo menos, uma cópia do gene SMN2, ainda que, devido a ligeiras mutações que ocorrem neste gene, haja uma interferência no processo de splicing. Por conseguinte, a maioria das proteínas produzidas pelo gene SMN2 são não-funcionais. Nos casos de SMA, há uma perda do gene SMN1, pelo que as únicas proteínas SMN são produzidas pelo gene SMN2.”

Segundo explicou a Prof.ª Doutora Carmo Fonseca, as terapias génicas recorrem a “vetores virais”, que funcionam como “transportadores da informação genética e da sequência de ADN correta para o interior da célula”. “Até ao momento, e tendo em conta os vetores virais já avaliados, os melhores resultados foram obtidos com os vírus adenoassociados (AAV), que têm menor potencial imunogénico. Através de engenharia genética, o genoma original do vírus é totalmente substituído e é introduzida uma sequência terapêutica em vírus modificados”, clarificou a investigadora, assinalando que, no caso do tratamento da SMA, “os epissomas das terapêuticas génicas, em princípio, mantêm-se nas células ao longo de toda a vida, implicando, por isso, uma única administração”. Não obstante, “na vida real, devem ser monitorizados os níveis de proteína expressa e a eficácia da terapêutica génica a longo prazo”.

A terapia génica é um termo que engloba “múltiplas estratégias”, que objetivam “curar doenças causadas por erros genéticos”. A investigadora referiu, ainda, que há uma “outra linha de intervenção que consiste na alteração das características genéticas das células do sistema imunológico (linfócitos), no sentido de os treinar a reconhecer as células tumorais”. A terapia génica ou genética inclui, de acordo com a explicação da Prof.ª Doutora Carmo Fonseca, várias abordagens, uma das quais é a terapia de substituição génica, que permite substituir um gene mutado e que está “limitada ao tratamento de doenças causadas por perda de função de um gene, geralmente doenças de hereditariedade recessiva.”

“A terapia génica, que ao longo dos últimos 30 anos tem sido alvo de investigação, é atualmente apontada como uma opção de tratamento para doenças hematológicas ou hemato-oncológicas e neurológicas. As estratégias aplicadas podem ser in vivo (o vetor viral é injetado conjuntamente com o gene terapêutico) ou ex-vivo (são removidas as células progenitoras da medula óssea, são modificadas em laboratório e posteriormente reinfundidas no doente), como é o caso das células T CAR”, resumiu a Prof.ª Doutora Carmo Fonseca.

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